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赵贲兵败退守开封城，郦商率领陈留县兵，与刘邦、曹参一同包围开封城，没有攻下。刘邦转而西进，率领麾下曹参、樊哙、夏侯婴、傅宽、郭蒙等人在白马、曲遇东面与秦将杨熊交战，大破杨熊军，曹参俘虏秦国司马、御史各一人；夏侯婴累计俘虏六十八人，收降士卒八百五十人，并缴获官印一匣。刘邦部队又在阳武再次击退杨熊，杨熊败走逃至荥阳，被秦二世派人杀死。
张良早前劝项梁立韩成为韩王，并随韩王成西至韩地略地，但接连数月所略之地每占辄失，始终没打开局面，因此游兵于颍川郡一带。当刘邦从洛阳南出轘辕山行进时，张良领着一队兵马前来跟从刘邦，刘邦向南攻取颍阳县，屠灭全城。接着攻打长社，凭借张良的协助攻占了韩国的轘辕关，又夺取缑氏县，接连打下韩地的十多座城邑，击破了秦将杨熊遗留的守军。
刘邦攻取韩地阳城期间，让张良凭借韩国司徒的身份去招降韩国旧地，得到韩国王室后裔韩信的加入，并让他担任韩王成的将领。刘邦略定韩国一带，让韩王成留守韩国旧都阳翟，带着张良继续进军，韩信也率领他的军队跟随刘邦。
赵国的别将司马卬，正想渡过黄河进入函谷关，刘邦向北拿下平阴县，截断黄河渡口，刘邦向南进军，携麾下曹参、周勃、樊哙、郦商、夏侯婴、灌婴与秦军在洛阳东部、尸乡北部交战，再次大破赵贲大军。刘邦击溃赵贲后，继续进攻洛阳，没能攻克，转而南下阳城，收编城中马匹骑兵。往南攻打南阳郡，在犨县东面、阳城东面击破南阳郡守吕齮，吕齮退守宛城。
刘邦想绕过宛城直接西进，张良劝道：“您虽欲急入关，秦兵尚众，距险。今不下宛，宛从后击，强秦在前，此危道也。”于是，刘邦在夜晚引兵还攻宛城，变更旗帜，天未明，就将宛城团团围住。曹参、樊哙领军攻打宛城，先登陷阵。吕齮想要自杀，他的门客陈恢加以劝阻，并出使楚营，与刘邦约定举城归降，并建议刘邦带着降兵西进，留下郡守守城，刘邦于是封吕齮为殷侯，封陈恢食邑千户。在刘邦平定南阳郡时，项羽和章邯在殷墟会盟，章邯率军投降项羽，项羽也带着降兵行进。
刘邦率军继续西行，各地没有不降服的，到达丹水，而高武侯鳃、襄侯王陵这时也加入刘邦所率领的楚军，攻下西陵、胡阳。并且番君吴芮的部将梅鋗也至此，与刘邦军联合，攻下析、郦等地。
刘邦所部楚军进兵至武关东面，派魏人宁昌出使秦廷，而这时章邯也投降了项羽。秦丞相赵高弑杀秦二世，令使者回报刘邦，想要和刘邦约定平分关中，刘邦认为赵高在使诈，于是听从张良之计，让郦食其、陆贾劝降武关秦将，趁此机会袭取武关。之后，刘邦一面率军西进，一面令郦商别将攻取秦的汉中、巴、蜀等地，接着刘邦军再在峣下击败秦军，进至秦都咸阳附近的蓝田。秦廷在组织了最后的力量，与刘邦军大战于蓝田，遭遇大败，此后，秦朝失去了所有的抵抗力量。
刘邦的军队先于各路诸侯到达灞上，秦王子婴乘素车、驾白马，用丝带系颈，手捧着皇帝的玉玺符节，在轵道旁投降，秦朝至此灭亡。刘邦进入了咸阳后，看着富丽堂皇的宫殿，刘邦有些留恋，准备就此住下，樊哙劝他注意天下还没有平定，别忘了秦的前车之鉴。刘邦根本听不进去，直到张良亲自来劝，他这才认识到了问题的严重性，率军退到了灞上。
刘邦到达灞上之后，便召集当地的名士，和他们约法三章：杀人者死，伤人和偷盗要受到相应的处罚。其他秦朝的苛刻法制一律废除，这使他得到了民心支持。
项羽率领诸侯军队抵达关中，范增劝他趁机除掉刘邦，项羽就下令准备，要在第二天进攻。这时的刘邦在兵力上，无法和项羽带领的诸侯国军队相抗衡，他只有十万军队，项羽有兵力四十万。项羽的叔父项伯，因与张良有老交情，连夜潜入营中劝张良走，以免开战被杀。张良不愿丢下刘邦，就将消息透露给了刘邦，惊慌之下，刘邦赶忙向张良要计策，张良让刘邦赶紧去见项伯，说明自己没有野心和项羽争夺王位。刘邦依计会见项伯，说明自己并无称王野心，并与项伯约为亲家。项伯当天夜里返回军营对项羽说：“刘邦不率先攻破关中，你怎么敢进入呢？现在别人有大功劳我们反而攻打他，不道义啊，不如就善待他吧。”项羽答应了。
刘邦带着一百多名骑兵赶到项羽的驻地鸿门，当面向迎接他的项羽赔礼道歉，项羽请刘邦入内赴宴，范增在鸿门宴上，一再示意项羽发令，但项羽却犹豫不决，默然不应。范增召项庄舞剑为酒宴助兴，趁机杀掉刘邦，项伯为保护刘邦，也拔剑起舞，掩护了刘邦，使项庄的刺杀没有成功。后来，刘邦借故离开，回到了大营。
鸿门宴之后，项羽便领兵西进，进入咸阳，屠戮并烧毁秦朝宫室、杀秦王子婴。项羽不顾楚怀王熊心“先入定关中者王之”的约定，而把熊心尊为义帝，打算和各国诸侯将相自行分封，自立为西楚霸王，主持分封天下：刘邦封为汉王，领地是巴、蜀和汉中共四十一县，国都为南郑；封秦朝的降将章邯、司马欣、董翳为雍王、塞王、翟王，领关中地，以扼制刘邦。刘邦大怒，打算出兵攻打项羽，经过萧何等人的劝阻，才决定隐忍入蜀。
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刘邦接受封号，领兵入汉中、并烧毁栈道，以示再也无意东出，以麻痹项羽。齐国贵族后裔田荣不满分封，赶走齐王田都，杀胶东王田巿，自立为齐王。刘邦乘机挥军东出，拜韩信为大将，重返关中，很快击败章邯。刘邦迫降司马欣、董翳，并用计欺骗项羽，使其相信自己取得关中后，已心满意足，再也不会东进了，项羽放心去攻打田荣，对西边没有加强防范。最终则陷入齐地泥潭无法抽身，给了刘邦绝佳的机会。
刘邦在基本平定三秦后，准备东出与项羽争天下，他出关到陕，慰问那里的父老。刘邦率军从临晋渡河，魏王豹领兵跟随，很快攻下河内，俘虏殷王司马卬，置河内郡，南渡平阴津到雒阳，降河南王申阳。这时有新城三老董公等，挡在刘邦马前诉说义帝的死亡经过，汉王听后，大哭一场，遂为义帝发丧，举哀三日。然后向各诸侯王发布项羽大逆无道的罪状，并发动关内兵员，收编三河将士，号召各诸侯王率兵与自己，一起讨伐项羽为义帝报仇，从而正式拉开了楚汉战争的序幕。
刘邦乘项羽在齐国停留的机会，率领诸侯联军56万，一举攻占彭城。短暂的胜利让刘邦失去理智，天天与诸侯们喝酒庆祝。项羽闻之，急率轻骑兵3万奔袭，联军被杀十万，溺水淹死十万，刘邦仅率数十骑逃脱，反楚联盟瓦解。
刘邦到达荥阳，一路收集败兵，并派韩信于萧索之间击败了楚追兵，得以喘息，稳住了阵脚，遂重整军队，依托关中基地和有利地势与项羽长期抗争。章邯兵败自杀，刘邦解除了后顾之忧，且在逃往荥阳前便派人说服英布反楚，联络彭越扰楚后方；派韩信开辟北方战场，攻魏俘魏王豹，破代，灭赵杀陈余。
项羽发动反攻，围困荥阳，形势十分危急，刘邦用陈平反间计，使项羽怀疑范增，不用其谋，迫使范增怒而归乡。刘邦又派纪信装扮成自己去楚军诈降，乘机逃出荥阳。项羽加紧围攻荥阳，并夺取成皋，为了减轻楚军对荥阳的压力，刘邦率军经武关、宛、叶，想引诱项羽南下。为配合汉军行动，此时韩信也率军到达黄河北岸，声援荥阳，彭越正在进攻下邳，项羽被迫率军回救，刘邦乘机收复成皋。
项羽以凌厉攻势拔荥阳，再夺成皋，刘邦一面命汉军在巩县一带坚守，阻击楚军前进，一面命韩信组建新军击齐，派人入楚腹地协助彭越进攻雎阳、外黄等地，再次迫使项羽回救。刘邦用计再次收复成皋，斩杀了项羽大将曹咎，项羽在击败彭越后，寻汉军主力决战不成，屯兵广武与刘邦形成对峙。不久，韩信在潍水之战中歼灭齐楚联军，完成对楚侧翼的战略迂回，又派灌婴率军一部直奔彭城，项羽腹背受敌，兵疲粮尽，遂与汉订盟，以鸿沟为界，中分天下，东归楚，西归汉。
项羽引兵东归，楚汉订盟后，刘邦本想退兵，在张良、陈平提醒下，下令全力追击楚军，两军战于固陵，项羽小胜。刘邦以封赏笼络韩信、彭越、黥布等，垓下一战重创楚军。刘邦、韩信、刘贾、彭越、英布等各路汉军约计70万人，与10万久战疲劳的楚军于垓下展开决战。
汉军以韩信率军居中，将军孔熙为左翼、陈贺为右翼，刘邦率部跟进，将军周勃断后。韩信挥军进攻，采用诱敌深入战术，前军先诈败，信引兵后退，命左、右翼军包抄攻击楚军后部步军。楚军久战疲劳后军迎战不利，汉军将楚后军与项羽前军骑士分割两半，韩信再指挥全军反击，楚军大败，阵亡四万余，被俘两万，被打散两万，仅剩不到两万伤兵随项羽退回阵中，后楚军退入壁垒坚守，被汉军重重包围，楚军兵疲食尽。韩信命汉军士卒夜唱楚歌，歌云：“人心都向楚，天下已属刘，韩信屯垓下，要斩霸王头！”。致使楚军士卒思乡厌战，军心瓦解。